Il fait également la rencontre déterminante d'Edmont-Francois Calvo. Après un séjour en Bretagne, il rejoint son père et l'assiste chez un luthier parisien. En 1945, il travaille avec Renan de Vela sur un projet de dessin animé intitulé Clic-Clac, puis illustre Flamberge, une histoire de mousquetaires écrite par un certain Em-Re-Vil. L'année suivante, à la suite d'une petite annonce, il est engagé aux éditions du Chêne. Il y dessine un récit en 16 planches mettant en scène le Grognard Clopinard. Sous le pseudonyme d'Al Uderzo, il collabore au magazine OK et conçoit successivement Arys Buck, le Prince Rollin, puis Belloy l'Invulnérable.

En 1949, il se retrouve reporter-dessinateur au journal France-Dimanche. A la suite de Jean Bellus, il anime Le Crime ne paie pas, une BD verticale publiée par France-Soir. Après avoir dessiné Captain Marvel Junior dans Bravo ! Uderzo se lie avec Yvan Cheron, le responsable de l'agence belge international Press. Ce dernier l'invite à Bruxelles et lui présente Georges Troisfontaines, le directeur de l'agence World Press ; il fait également la connaissance des dessinateurs Victor Hubinon, Eddy Paape et Mitacq... ainsi que du scénariste Charlier avec lequel il relance Belloy en 1951 dans La Wallonie. La même année, il rencontre un jeune homme fraîchement arrivé des Etats-Unis : René Goscinny.
Une complicité se crée très vite entre les deux hommes. Tout d'abord, ils rédigent et illustrent une rubrique sur le savoir-vivre, publiée dans la revue féminine Bonnes Soirées. Ils concoivent ensuite Pistolin, mettant en scène un gentil corsaire, suivi peu après par Luc Junior. Ces 2 séries paraissent dans la Libre Junior. A cette époque, ils ont même l'idée de lancer sur le marche américain un personnage repondant au nom de Oumpah-Pah.
Celui-ci n'emporte guère de succès et reste encore quelques années dans son carton à dessins. Toujours pour Bonnes Soirées, Uderzo illustre Sa Majesté mon mari et Valérie Andre, une héroïne de la guerre d'Indochine.

En compagnie d'Octave Joly, il se lance en 1955 dans 2 feuilletons réalistes: Tom et Nelly, enfants du siècle pour Risque-Tout et Marco Polo pour La Libre Junior. Fin 1955, Uderzo, Charlier, Goscinny et Jean Hebrard (responsable de la publicité à la World Press) décident de fonder un syndicat, afin de défendre leurs droits. Leurs employeurs l'apprennent et décident de les licencier. Le quatuor fonde alors deux sociétés parallèles: Edifrance et Edipresse, tout à la fois agence de publicité et de presse. Sponsorisés par le chocolat Pupier, ils sortent le fascicule Pistolin. Au sommaire, on retrouve Uderzo dans Belloy, dans les Enfants héroïques et dans les Grands Noms de l'Histoire de France. Parallèlement, avec Goscinny, il crée Bill Blanchart, une série réaliste publiée dans la Libre Junior, et continue Benjamin et Benjamine dans le magazine du même nom, à la suite de Christian Godard. En 1957, sur un texte de Charlier, il dessine Clairette, une BD sentimentale proposée par Paris-Flirt. Un an plus tard, Uderzo fait son entrée à Tintin. Outre la série Oumpah-Pah, enfin publiée, il y réalise diverses histoires complètes et La Famille Cokalane, une création publicitaire commanditée par le shampooing Petrole Hahn. Les responsables d'Edifrance/Edipresse fourmillent de projets. Le premier d'entre eux, Le Supplément illustré, se veut destiné à l'ensemble de la presse quotidienne. Pour l'occasion, Uderzo dessine Banjo 3 ne répond plus, une bande dessinée réaliste préfigurant Tanguy et Laverdure et Antoine l'Invincible. Ce supplément ne dépassera pas le n°0. Il en est de même pour Radio-Télé, pour lequel il ne dessine qu'une couverture et qu'un strip. Ce magazine s'il ne sort pas, permet néanmoins à l'équipe d'établir de sérieux contacts avec la station Radio-Luxembourg, qui se concrétiseront en octobre 1959 par la sortie de Pilote. Dès le premier numéro de cet hebdomadaire, Albert Uderzo entreprend Tanguy et Laverdure avec Charlier et Astérix avec Goscinny. Le petit Gaulois s'impose au fil des années comme le best-seller absolu et le personnage le plus connu de toute la bande dessinée francaise. Au fil des années, Uderzo abandonne ses autres séries pour ne plus se consacrer qu'à ce personnage. En 1967 sort le premier d'une longue série de dessins animés Asterix le Gaulois. Sept ans plus tard, toujours en compagnie de Goscinny, il fonde les studios Idefix. En 1979, soit 2 ans après la mort de son scénariste, il crée les éditions Albert-René.

Depuis le décès de Goscinny en 1977, Uderzo est seul pour assumer la responsabilité du texte et des dessins. Mais il est tellement imprégné de ses personnages qu'il n'a aucune difficulté à maintenir l'esprit de la série. Le plus éprouvant est de trouver à chaque fois une nouvelle idée. Uderzo écrit et dessine chaque image d'un album lui-même, dans son appartement. Il travaille environ 9 mois pour réaliser un album (3 mois pour le scénario et les dialogues et 6 mois pour les dessins). Pour les seules Aventures d'Astérix, 14 000 dessins environ ont déjà été produits. La collection Astérix comprend aujourd'hui 30 titres, diffusés à plus de 250 000 000 d'exemplaires dans le monde entier et traduits en plus de 40 langues. Sans parler des 6 films d'animation, longs métrages et de tous les produits dérivés concédés sous licence. Après plusieurs années d'absence, Uderzo ressort en 1996 un album des aventures des célèbres gaulois, La Galère d'Obélix. En 2001, il s'agira de Astérix et Latraviata.