Très vite promu chômeur, il ne rencontre jamais Walt Disney mais tombe par hasard sur la bande du futur "Mad - Harvey Kurtzman, Jack Davis, Will Elder - et se sent beaucoup moins seul : l'humour anglo-saxon coïncide parfaitement avec sa propre manière d'envisager les choses. En 1948, il devient dessinateur dans un studio où travaillent, entre autres, Harvey Kurtzman, Will Elder et John Severin.

Il rencontre Morris à New York, Charlier à Bruxelles et Uderzo à Paris, à la World Press, petite agence belge dont il dirige le bureau parisien créé en 51. Les auteurs de l'époque étant payés avec un lance-pierres, le stakhanovisme s'impose : Goscinny, qui a compris que son talent s'épanouissait plus efficacement dans le scénario que dans le dessin, met en chantier une foule de bandes dessinées.
Tout au long des années 50, René Goscinny écrit un grand nombre de scénario : "Junior" pour Uderzo de 1954 à 1957, Lucky Luke de 1955 jusqu'à sa mort pour Morris dans Spirou; à partir de 1956, dans Tintin, il crée ou reprend plusieurs héros comme Spaghetti pour Attanasio, Strapontin pour Berck, Prudence Petitpas pour Maréchal, Modeste et Pompon pour Franquin, Oumpah-pah pour Uderzo en 1958, etc. Ce sont aussi : Lili Mannequin pour Will en 1957 dans Paris-Flirt, Le Capitaine Bibobu dont il est aussi le dessinateur, en 1955 et 1956 dans Risque-Tout, Pistolin pour Hubinon entre 1955 et 1958, La Fée Aveline pour Coq dans Jours de France en 1960.

Dans Record, où il écrit Record et Véronique pour Will, il lance en 1962 Iznogoud avec Tabary. Il est également l'auteur du Petit Nicolas illustré par Sempé. C'est aussi en 56 que se produit un crash irréversible avec la World Press : Goscinny, Charlier et Uderzo, désireux de promouvoir ce métier qui n'en est pas un, rédigent une très sulfureuse Charte des Dessinateurs, qui leur vaut de se retrouver sur le pavé du jour au lendemain - et sur la liste noire de tous les éditeurs. Ils tombent par hasard sur un certain Jean Hébrard, qui vient d'hériter d'un énorme café place de la Bourse et leur fournit les fonds nécessaires à la création d'Edifranche, une petite société de presse. C'est sous la double paternité d'Edifrance et Radio-Luxembourg que naît Pilote, le 29 octobre 59. Goscinny partage la rédaction en chef avec Charlier et signe avec Uderzo le premier épisode des aventures d'Astérix. En 62, il crée Iznogoud avec Tabary.
En 65, il invite Gotlib à collaborer aux Dingodossiers. Après mai 68, il installe dans Pilote les inoubliables pages d'actualité, et anime sur Europe 1 "Le Feu de camp du dimanche matin", avec Gébé, Fred et Gotlib. Entre temps, sans la moindre promotion, au bouche à l'oreille, le petit Gaulois a connu une irrésistible ascension : en 65, le premier satellite français est baptisé Astérix et, quelques années plus tard, les albums sont traduits dans 28 pays, sans compter l'esperento et le latin qui ne sont pas des pays, mais des langues... Pendant que le boom Astérix secoue la bande dessinée, la faisant passer du statut de maladie infantile à celui d'art respectable, Goscinny, qui n'a pas son pareil pour reconnaître et cultiver les talents, fait de Pilote un laboratoire de création où s'épanouit la nouvelle bande dessinée, avec Gotlib, Reiser, Cabu, Bretécher, Mandryka, Druillet, Tardi, Giraud, Mézières, F'Murr, Fred, Bilal, etc. En 72, après le départ du trio Gotlib-Bretécher-Mandryka pour L'Echo des Savanes, il offre la rédaction en chef du journal à Guy Vidal.

En 74, il crée avec Uderzo et Georges Dargaud les Studios Idefix, qui donnent naissance aux Douze travaux d'Astérix en 76, tandis que sort le 23ème album d'Astérix, tiré à 1 300 000 exemplaires. Goscinny avait une foule de projets : l'édition, la télé (malgré son "atmosphère de bureau de poste en faillite") et surtout, le cinéma. Scénariste de l'irrésistible Viager, réalisé en 71 par Pierre Tchernia, il s'était enthousiasmé pour cette autre façon de faire rire, puisque c'était sa vocation. Mais l'histoire s'arrête le 5 novembre 77, tandis que l'équipe des studios Idefix travaille sur La Ballade des Dalton, perpétuant son rêve le plus ancien : après tout, il était parti en Amérique conquérir les studios Walt Disney...